Front Cell Dev Biol | 郑红团队探讨间充质干细胞在髓系白血病中的重要作用

撰文︱谭振亚

责编︱王思珍

编辑︱杨   婵

造血干细胞（Hematopoietic stem cell, HSC）微环境，包括各种支持细胞和支持细胞因子，参与 HSC的生成、自我更新、增殖和分化的过程[1]。健康的造血干细胞长期存在于稳定的骨内膜微环境中，并通过细胞间接触和各种细胞因子来维持自身稳态[2, 3]。间充质干细胞（Mesenchymal stem cell, MSC）很久以前就被证明可以在骨髓中维持造血稳态[4]。间充质干细胞维持和保护 HSC 的自我更新、增殖和分化[5]。事实上，白血病的MSC 对于白血病的进展也是必不可少的[6, 7]。越来越多的证据表明，白血病干细胞（Leukemic stem cell, LSC）自主的改变造血微环境，特别是MSC 及其各阶段分化细胞，以促进白血病的发展和进化[8-10]。但是关于白血病中MSC是如何改变的，白血病干细胞和MSC的相互作用方式，以及针对MSC的有效的治疗靶点需要更深入的探讨，并指明接下来的研究方向。

2022年6月8日，安徽医科大学基础医学院郑红教授课题组在Frontiers in Cell and Developmental Biology杂志上发表了题目为“Regulation of Malignant Myeloid Leukemia by Mesenchymal Stem Cells”的综述文章。作者总结了髓系白血病对于间充质干细胞的重编程，将其转化为白血病间充质干细胞，探讨了两者的相互作用方式。随后探讨了由间充质干细胞突变导致白血病的可能性。最后总结了间充质干细胞相关的白血病治疗靶点并指出了未来的研究方向。

白血病转化MSC以促进白血病发展

白血病的MSC促进疾病的发展，包括促进LSC定植、生长、增殖，化疗耐药和细胞凋亡抑制以促进白血病过程（图1）。与健康的MSCs相比，MPN中MSCs的基因异常突变更频繁，并且具有基因异常的 MSCs 的患者具有更高的白细胞指数和脾脏指数。目前临床诊断中很少检测到MSCs的遗传表型，MSCs与HSCs基因测序结合将更有利于白血病的诊断和预后。同时，有必要阐明一个更具体的白血病微环境，即LSC如何自主的改变MSC以及MSC如何给予LSC扩增优势的。需要注意的是，不同的白血病亚型中MSC发挥不同的作用。慢性粒细胞白血病病人的MSC通常表现出更低的CXCL12表达，并异常扩增分化形成大量的骨派生物以及骨髓纤维化。但是在急性髓系白血病病人的MSC表达的CXCL12没有明显改变，却表现出细胞凋亡，增殖抑制和成骨分化受损。然而，也有少部分报道称，在 AML移植小鼠模型中，MSCs增殖并过度分化为前成骨细胞和成骨祖细胞，可能是由于AML中的MSC随着AML浸润进展而动态变化。

MSC是一群异质的细胞亚群。在功能上，单细胞转录组证明 LEPR+ 间充质干细胞是AML 中最重要的白血病支持细胞，并鉴定出一系列诱导 AML 下调的生态位因子，如CXCL12、KITL、ANGPT1和VCAM1。而另一个AML相关的NESTIN+ MSC亚群则通过增加氧化磷酸化和三羧酸循环，并促进抗氧化损伤来提升白血病急性期所需要的生物能量供应。AML细胞甚至通过衍生的隧道纳米管从超氧化的 MSCs 中捕获线粒体，以产生过量的 ATP，增加白血病再生潜力并获得和疾病进展。

图1 MSC对于白血病的发生发展至关重要

（图源：Tan ZY, et al., Front. Cell Dev. Biol, 2022）

MSC的基因突变也可以诱发白血病生成

越来越多证据证明，造血生态位细胞的变化，而不是HSCs的变化，已经足够诱发白血病。本文详细罗列的目前发现的能够诱导白血病生成的MSC的基因突变类型（表1）。最早发现的是小鼠胎肝中IκBα缺陷足以引发MPN，进一步的证据表明，MSC突变也足够诱发白血病。比如骨髓微环境中 RAR-γ 或 Rb的缺乏会导致小鼠发展为骨髓增殖性肿瘤。MSC中敲除 Dicer1 也会损害MSC成骨分化，并导致HSCs中的线粒体损伤和遗传毒性应激，最终可能演变为白血病。我们注意到这些基因与细胞干性和稳态有关，这证明维持MSCs自我更新对于HSCs稳态至关重要。MSCs稳态的长期丧失导致HSCs 不稳定和白血病倾向增加；因此，MSCs基因突变引起的异常骨髓增殖性疾病应引起更多关注。

另一方面，来自MSC的长期炎症刺激也可以驱动 HSC 失去稳态，过度的骨髓生成和白血病。骨髓MSC和内皮细胞的Notch 缺陷会激活miR155/NF-κB/G-CSF/TNFα炎症通路，从而产生骨髓增生性疾病症状，例如肝脾肿大、贫血和粒细胞增多症；同时，与纤维化相关的MSC分泌促炎S100A8/9，减少造血支持，导致HSC耗竭，并有可能引发MPN 和MDS。PTPN11作为一种原癌基因会导致一些白血病生成，例如幼年单核粒细胞白血病和急性髓系白血病。过去，一直认为这是 PTPN11 激活HSCs 突变的结果，但我们最近发现，MSC中PTPN11的激活突变会诱发骨髓的长期促炎信号激活HSC，这导致HSC过度激活和耗竭，最终进展为MPN。另一种CD90-CD13-CD44+促血管生成间充质癌干细胞被认为具有潜在的致瘤能力和AML支持能力，但是否存在染色体畸变尚未探索。以上说明了一种新的白血病模型，MSCs 诱导了足够的炎症环境，刺激了白血病的发生。

表1 MSC中的一些基因突变也会导致白血病

（表源：Tan ZY, et al., Front. Cell Dev. Biol, 2022）

MSC和LSC之间的复杂细胞间通讯网络

首先，复杂的细胞因子网络是MSC和LSC之间通信的主要信使。这些细胞因子与其受体的结合介导下游信号级联反应，进而导致细胞行为的变化（表2）。这些细胞因子的功能主要与两大类有关：LSC支持和HSC损害，以及炎症环境和骨重塑。值得一提的是，由于相互串扰，它们的功能是可变的。例如，MSCs 衍生的 N-cadherin 不仅能促进 LSCs 的粘附和扩张，还能保护 LSCs 免受TKI杀伤。同时，许多炎症相关细胞因子如 CCL3、TNF、IL-6、IL-8等已被确定在 MSCs 和白血病细胞的串扰中广泛表达，并且先前已经表明，炎性 BMM 在白血病形成中是必不可少的。因此，抑制骨髓微环境中的炎症反应可能会切断 LSCs 和BMM之间的关联，并可能增加TKI的敏感性。

表2 MSC和HSC的细胞间相互作用

（表源：Tan ZY, et al., Front. Cell Dev. Biol, 2022）

此外，外泌体总是被用于LSC和MSC之间的远程通信，以便于更主动的改造骨髓微环境(图3）。外泌体可以同时影响LSC和MSC功能，例如细胞因子分泌、细胞增殖、成骨分化、细胞粘附迁移、化疗耐药以及生理造血抑制。具体而言，白血病外泌体通过干扰 CXCL12、SCF、KITL、IL-8、MMP9 等蛋白来调控白血病进展，并且来自 LSC 来源的外泌体会诱导一氧化氮升高、内质网应激、未折叠蛋白反应和 TGF-β/CXCL12 /CXCR4轴在 MSC中形成炎症环境。同时，来自MSC外泌体的MicroRNAs甚至会诱导HSC的DNA损伤和诱变，从而引发MDS。比如，来自MSCs的外泌体含有 miR-155，这是一种成熟的可调节造血系统恶性肿瘤的 microRNA。

图3 外泌体是MSC和LSC之间主要的相互作用方式

（图源：Tan ZY, et al., Front. Cell Dev. Biol, 2022）

总结与展望

当前的研究强调了白血病进展中的MSC的作用，但详细的机制仍然未知。此外，还需要探索MSC如何影响治疗结果，或者找出任何潜在的治疗目标。未来的研究需要解决以下几个方向的问题：

1. MSCs最容易应用的地方是白血病的诊断等级和预后。微环境尤其是间充质干细胞的变化可作为AML诊断、治疗和预后的标准。然而，寻找特异性标志物可以作为临床诊断依据仍然存在挑战。同时，由于MSC也具有发生白血病的能力，异常骨髓增生的患者也需要检测MSC的染色体突变。2. 目前只揭示MSC和LSC直接的相互作用，只停留在表面阶段，没有深入探索。更深入的分子机制、免疫抑制、免疫逃逸和化疗抗性的机制，以及外泌体的详细作用模式，在很大程度上仍是未知的，仍需要大量的努力。只有正确认识这些问题，才能了解白血病和白血病间充质干细胞的真正病理机制，才能做出真正有效的解决方案。3. 最重要的是寻找能够治疗白血病的药物作用靶点。目前，由于化疗耐药和白血病复发，单一的白血病治疗措施难以彻底治愈白血病。由于白血病间的充质干细胞与正常间充质干细胞的差异较大，显然可以更有效地利用靶向白血病间充质干细胞药物协同化疗药物，防止耐药和复发。综上所述，虽然白血病MSC前景广阔，但深入研究MSC及其相关的白血病治疗靶点仍具有巨大的发展潜力。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2022.857045/full

该工作得到国家自然科学基金、安徽医科大学科研提升项目基金、安徽省高校协同创新项目资助和安徽省高校研究生科研资助项目经费的支持。

第一作者谭振亚（三），通讯作者郑红（中）

（照片提供自：安徽医科大学基础医学院郑红实验室）

作者简介（上下滑动阅读）  ‍

第一作者：谭振亚，安徽医科大学基础医学院病理生理学博士，安徽省高校研究生科研项目第一负责人，参与国自然研究三项。以第一作者身份在Front Immunol，Front Cell Dev Biol，Histol Histopathol杂志发表论文三篇。

通讯作者：郑红，教授，博士生导师，安徽医科大学三类人才，现任基础医学院病理生理学教研室主任，安徽医科大学基础医学院干细胞与组织工程研究中心负责人，安徽省第八批高层次创新领军人才“百人计划”教授， 2019年安徽省高校学科（专业）拔尖人才，安徽省病理生理学会副理事长，教育部全国思政教学名师，安徽省教学名师。主持三项国家自然科学基金，在研两项。以第一作者和通讯作者在Nature、PNAS、Science Advances、Blood、Science Signaling、Carbohydr Polym等期刊发表高水平论文多篇。

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参考文献（上下滑动阅读）

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本文完